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Science子刊证明马兜铃酸和肝癌发生有关,你怎么看?

Science子刊证明马兜铃酸和肝癌发生有关,你怎么看?
2022-02-15

丁香医生来回答这个问题。

您,或者您身边的家人好友,是否有在服用草药?如果是的话,请特别注意您在使用的方剂里,是否含有以下成分:

关木通、广防已、青木香、马兜铃、寻骨风、细辛、南木香、管南香、三管筒、朱砂莲、天仙藤、通城虎、藤香、淮通、背蛇生、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、假大薯。

上述的草药,都含有一种叫「马兜铃酸」的化学物质。

而就在前天(2017 年 10 月 18 日),科学杂志旗下转化医学子刊()以封面故事的形式,发布一篇题为「Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia」的研究论文。

论文通过病理标本测序的方法,证明在亚洲(特别是台湾、中国大陆),肝癌的发生与马兜铃酸导致的突变密切相关。换句话说,上述的草药,造成肝癌的风险,值得大家关注。

一、肾衰、肿瘤背后的「黑手」


1956 年,巴尔干的波斯尼亚、保加利亚、克罗地亚等地区流行一种「慢性间质性」肾炎,这种肾炎会导致肾功能减退。当地很多农民患有这种疾病,但无人知晓这病由何而起。

1964 年,中国曾报告了两例「极型肾衰竭」病例,中国学者吴寒松发现这两例病人曾服用过草药关木通煎剂,但这一报告并未在中国医学界引起重视,仅被视为个例。

直到上世纪 90 年代,上述疾病才找到「幕后黑手」。

事情发生在匈牙利,当年一批服用草药进行减肥的年轻女性,突然大量出现肾衰竭,这一情况引起了当地政府和卫生部门的重视,最终确认是由于减肥药中,有一种叫「广防己」的植物,导致了这一事件。

而在我国同一时间段,也出现了著名的「龙胆泻肝丸」事件,据新华社报道仅中日友好医院一家医院,在 1999~2001 年间,就有超过 100 名患者因尿毒症就诊。

最终所有矛头指向了这些草药背后的马兜铃酸。同时有研究显示,马兜铃酸不但可以导致尿毒症,还会导致肾癌、膀胱癌、尿道上皮肿瘤等一系列肿瘤。

2001 年世界卫生组织中提出对马兜铃酸药物的药物警报。

2002 年,美国 FDA(食品药品监督管理局)下令禁止使用一切含有马兜铃酸的草药。随后我国香港、台湾地区也先后禁止宣布停止进口及销售含有马兜铃酸的中草药材。

2003 年,中国国家食品药品监督总局取消关木通的药物标准;2004 年国家食品药品监督总局取消了广防己和青木香药物标准。同时《中国药典》从 2005 年开始取消了记录中含有马兜铃酸的中草药。

但目前,我国市场上仍存在大量包含马兜铃酸的草药以及中成药,而服用这些药物会带来极大的肝脏、肾脏毒性隐患。

更可怕的是,由马兜铃酸导致的肾脏肝脏损伤是不可逆、不可修复的,从服用的那一刻起,他就会对人体造成损伤。

正如这期科学杂志的封面评语那样,草药的黑暗面(The Dark Side of an Herbal Medicine)



科学转化医学杂志的评价

二、最强的遗传毒物


2008 年,国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)将马兜铃酸列为 1 类致癌物;马兜铃酸类物质列为 2 类致癌物。

到了 2012 年,更是因为其毒性强烈,将所有的马兜铃酸类物质(马兜铃酸、含有马兜铃酸的化合物及职务)升级成为 1 类致癌物。

为什么马兜铃酸会有如此大的危害性?这要从马兜铃酸类物质的毒理学原理开始讲起。

2013 年,科学转化医学杂志发布两项重磅研究,从机理上对马兜铃酸的毒性进行了证明。

美国约翰斯 · 霍普金斯大学与纽约州立大学石溪分校等机构研究人员在一项研究中报告说,他们对接触过马兜铃酸的 19 名上尿路癌症患者以及没有接触这种毒物的另 7 名患者进行了全外显子组测序。

结果发现,马兜铃酸接触组每名患者平均发生 753 个基因突变,而非马兜铃酸接触组每名患者只有 91 个基因突变。

研究表明,马兜铃酸能引发的基因突变数量高于烟草和紫外线,是目前已知能导致基因突发的最强遗传毒物。

另一项研究由来自新加坡、美国与中国台湾等多个医学机构的研究人员合作完成。他们利用全基因组和外显子组测序技术证实,接触马兜铃酸可能会引起过去被认为由其他致癌因素导致的癌症。

而这项研究的后续拓展,就是前天发布的这篇文章。

来自美国、新加坡、台湾的研究人员收集了来自台湾、中国大陆、日本、新加坡及欧美的肝癌标本,对其马兜铃酸导致的基因突变进行检测。

他们一共收集了 1,400 多例肝癌标本,根据标本是否存在马兜铃酸诱导基因突变进行分类。结果发现,亚洲人群的肝癌和马兜铃酸产生的突变高度相关,而其中又以台湾及中国大陆最高。

台湾的 98 例肝癌病理样本,78% 具有马兜铃酸诱变的特征,大陆的 89 例肝癌标本中,有 47% 符合马兜铃酸基因突发特征。

而在欧美,这一数字分别是 1.7% 和 4.8%。


不同国家地区肝癌中马兜铃酸突变比率

红色越多,代表肝癌发生和马兜铃酸导致突发相关

而这也是目前证明马兜铃酸诱导肝癌发生的最有力的证据。

三、面对马兜铃酸,我们能做些什么?


中国是一个肾病、肾癌大国,也是一个肝癌大国。

2015 年我国新增肝癌病人超过 40 万,占到全世界的一半以上。而我国平均肝癌发病风险,更是欧美的 3~4 倍之多。

以往我们多把其归咎为我国病毒性肝炎的广泛传播和粮食不当贮藏(黄曲霉素)。但这篇最新研究论文,让我们发现了一种可能危害更大的直接病因。

我们能做些什么?

在国家尚未出台更严格的马兜铃酸药物管理条例之前,我们每个人能做的,是避免上面列举的那些含马兜铃药物。

同时,尽量让更多人知道有关马兜铃酸遗传毒性相关知识,促进国家对马兜铃酸类药物的更严格的管理。

这些不仅是为了我们自己,更是为了下一代做的事情。我们,值得有更安全的用药环境。


答案内容转载自丁香园微信公众号:dingxiangwang

作者/黄石

责任编辑/lightningwing,猫羯座



参考文献:


1. Poon S L, Pang S T, McPherson J R, et al. Genome-wide mutational signatures of aristolochic acid and its application as a screening tool[J]. Science translational medicine, 2013, 5(197): 197ra101-197ra101.

2. 龙胆泻肝丸——清火良药还是“致病”根源?

http://www.china.com.cn/chinese/2003/Feb/280896.htm

3. Poon S L, Pang S T, McPherson J R, et al. Genome-wide mutational signatures of aristolochic acid and its application as a screening tool[J]. Science translational medicine, 2013, 5(197): 197ra101-197ra101

4. Hoang M L, Chen C H, Sidorenko V S, et al. Mutational signature of aristolochic acid exposure as revealed by whole-exome sequencing[J]. Science translational medicine, 2013, 5(197): 197ra102-197ra102.

5. Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(2): 115-132.

2022-02-15

治病良药还是癌症元凶?《Science》子刊所发布的论文题为「马兜铃酸及其衍生物与台湾和亚洲其他地区肝癌相关」(注意,是有关,而不是原因)

首先,我们稍微了解一下这篇文章是如何证明马兜铃酸和肝癌发生有关的。

科学家们经过很多年的研究,发现马兜铃酸能够紧密结合在DNA上,导致在细胞复制的时候出错,容易把T变成A,A变成T(DNA用T,C,G,A四个碱基编码生命)。这样的变化——平均每100万DNA就有150个突变,会让整个生命的解读完全错误,造成癌变的可能(实际上尿道癌就是马兜铃酸造成的)。

所以,马兜铃酸能诱导细胞内产生上面提到的突变,这就是所谓的“马兜铃酸突变指纹”。 并且所有(其他)已知诱变物都不会产生这种指纹。现在只要通过基因检测,就能马上判断某种肿瘤和马兜铃酸有没有关系(这就是文章使用的方法)。

这篇文章的研究结论大家也都知道了:大陆47%,台湾78%,东南亚56%的肝癌样品都携带明确的“马兜铃酸突变指纹”。这是一个很高的比例,有可能是造成肝癌的原因,这需要进一步研究证实是否马兜铃酸暴露会增加肝癌风险。

然后,鉴于这次研究结果,各方反应也很强烈。

“中医黑”觉得自己又拿到了中医是“伪科学”的证据。而“挺中医”的会觉得在中医理论指导下使用,就没有什么可怕的。我们国家食品药品监管总局则认为:1.马兜铃酸具有明显肾毒性,存在引发肾癌的风险;2.至于我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起,是否与马兜铃酸有直接关系,尚无直接有力的数据支撑。

最后在镁客君看来,有以下几点可说:

1. 我国肝癌患者的病因是否直接与马兜铃酸有关,需要进一步的数据证实,相信很快就会有研究报告出来(食药监总局已经组织对含马兜铃酸药材和中成药进行风险评估);

2.马兜铃酸是强致癌物质毫无疑问(其实还会导致肾病),而且这篇文章证明与肝癌有关,所以大家用药最好避开含有马兜铃酸及其衍生物的药物;

3.不要轻信所谓的“配伍解毒”,面对马兜铃酸这种超强突变诱导剂,个人经验是没用的,除非能证明配伍后的产品不再诱导基因突变,不然就只是一厢情愿的猜想罢了。

我们不能否认中草药对治疗疾病的作用,但是正如这篇杂志所说的“草药的黑暗面”,在这个讲究科学的年代,我们需严谨的看待每一件事物。只有科学的态度和方法,我们才能更好的了解事物的真面目,进而达到我们想要的结果。至少这篇研究,让我们知道使用马兜铃酸的风险太高了,而益处最多只能说并不清楚。所以“现在就暂停使用已知含马兜铃酸的传统药物并通过恰当的质量控制程序确保它不污染传统药物是谨慎之举”,正如一位科学家所说。

注:含马兜铃酸的药材在我国已有上千年的使用历史。目前,马兜铃科药材有24种,含马兜铃属药材的中成药口服制剂有47种,均可在国家食品药品监管总局政府网站查询(下面链接)。

含马兜铃属药材的已上市中成药品种名单http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1991/215893.html

可能含有马兜铃酸的马兜铃科药材名单http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1991/215894.html

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横断面研究只能说明现象,要确实因果关系必须有队列研究,还有量效关系的研究。如果这个药用了几百年,近几十年市场使用星没有增加,但肝癌发病率上升就与这个没有关系。况且肝癌的机制还不清楚。怎么去认定这个中药的生物学效应就是肝癌的发病机制?

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